这种癌症的存活率只有8.2% 80%被发现是晚期 只有掌握这三点 才能制服它
作者：菠萝(菠萝因子微信官方账号创始人)
(a)法院
最近看到一张很好的图片，展示了美国过去40年各种癌症类型的生存率变化。随着现代医学和科学的发展，患者的存活率普遍大大提高。总体而言，5年生存率从50%提高到67%。
很明显，网上说的‘去正规医院一定会死的更快’纯属谎言。
但是进展很不平衡。
图片上方，前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌的整体生存率非常高，分别达到99%、98%、90%。大部分都不是绝症，患者要有信心克服。说到底，胰腺癌、肝癌、肺癌还是有挑战性的。
今天我们以胰腺癌为例，谈谈难治性肿瘤背后的一些生物学原因。
1970年胰腺癌的生存率为2.5%，但40年后仍然只有8.2%。最近随着术后辅助化疗的完善，取得了一定的进展，但仍是最危险的肿瘤类型之一。在美国，虽然它的发病率不在前10位，但每年死于它的患者人数，无论男女，都排在第四位。
胰腺癌为什么这么危险？战胜它的希望在哪里？
在我看来，难治性胰腺癌主要有三个原因。
很难早期发现
缺乏好的靶向药
肿瘤微环境复杂
正是这三点导致了胰腺癌的治疗效果不佳，但同时也指出了科研的方向，是未来战胜胰腺癌的希望。
来源；展库罗海
(二)乙
让我谈谈第一点：胰腺癌很难早期发现。
任何肿瘤都是早发现、早治疗、早治愈的。
早期肿瘤治疗简单，通常手术或放疗就够了，生存率往往接近100%。但晚期癌症的治疗要复杂得多，生存率明显不同。
美国乳腺癌存活率特别高的重要原因是早期发现比例高。
一、乳腺癌早期有症状(乳头溢液、皮肤改变、肿块等)。);二是器官在表面，肿块可以直接触及；第三，乳腺癌有更好的筛查方法(钼靶)。
没有胰腺癌。
早期没有明显症状，肿块无法直接被摸到，目前也没有简单的筛查手段。
结果，胰腺癌通常被发现是晚期的，并且在基本诊断时已经转移。可以手术的胰腺癌患者存活时间更长，但不幸的是，这些早期患者的比例只有15%左右。
胆管癌、肝癌、卵巢癌等腹腔内肿瘤，也因为一些类似的原因，晚期比例很高，治疗效果不好。
胰腺癌也不是完全不能筛查。通过靶向影像学检查，包括内镜超声、增强CT或MRI，可以早期发现。
但问题是以上方法太麻烦太贵，只能用于高危人群，比如有胰腺癌家族史的人。因为胰腺癌整体发病率低，让无症状的人做这些检查注定是浪费钱，所以很难推广这样的筛查。
我们需要更简单、更便宜的筛选方法；在我看来，这比开发新药更重要。
幸运的是，由于巨大的商业价值，胰腺癌筛查的研究投入巨大，很多公司都在尝试。有的检测基因变化，有的检测代谢产物，有的检测血糖指标，有的采用综合手段。也许在不久的将来，一滴血就会成为现实。
（三）
胰腺癌治疗的第二个难点，是缺乏靶向药物。
来源；展库罗海
有效的靶向药物可以迅速改变患者的命运。在过去的10年里，EGFR突变或ALK融合突变的非小细胞肺癌患者的生活质量有了很大的改善，生存时间明显延长。最大的贡献者是相应的靶向药物，从第一代到第二代，再到最近的三代。
任何肿瘤细胞都有基因突变，胰腺癌也不例外，只不过不是EGFR或ALK突变，所以不可能直接使用肺癌药物。
KRAS基因突变在胰腺癌中最为常见，超过80%的患者携带这种突变。KRAS是最常见的致癌物之一。大量研究表明，只要能抑制胰腺癌细胞的突变KRAS活性，就能有效控制肿瘤生长，杀死癌细胞。
但问题是，经过几十年的研究，针对KRAS的靶向药物尚未研制成功。
除了胰腺癌之外，一些肺癌、结直肠癌、卵巢癌和胆管癌也是由KRAS突变引起的。由于缺乏好的药物，目前这些患者的整体治疗效果并不太好。
从科学和商业的角度来看，KRAS靶向药物是制药业的圣杯。谁能开发出KRAS靶向药物，谁就能名垂青史，大赚一笔。因此，尽管过去几十年不断失败，人们从未放弃，新的方法也在不断尝试。
近年来，新的曙光已经出现。
2013年，《自然》杂志发表突破性论文。加州大学旧金山分校的研究人员发现了一类具有新技术的新化合物，它可以抑制KRAS G12C(一种特殊的突变蛋白)的活性。
很快，一批生物技术公司加入进来，开始用新的思路开发KRAS靶向药物。
经过几年的努力，两种新药于2019年正式进入临床试验，即来自安进的AMG510和来自米拉提的MRTX849。这两种药物都是针对KRas G12C这种特殊的突变亚型。第一批患者已经开始治疗，期待看到临床资料。
KRAS靶向药物仍处于早期开发阶段，但另一种靶向药物已成功用于胰腺癌！
这是PARP抑制剂，一种针对PARP蛋白的靶向药物。
市面上有几种PARP抑制剂，主要被批准用于卵巢癌和乳腺癌，BRCA1/2基因突变的患者是最好的。有趣的是，5%~9%的胰腺癌患者也携带BRCA1/2基因突变。研究发现，这些患者也可以受益于PARP抑制剂。
就在今年2月，一项针对PARP抑制剂ORAPARI的三期临床试验取得了成功。与安慰剂相比，它显著延长了胚胎BRCA基因突变胰腺癌患者的无进展生存期。
仅仅两个月后，在2019年美国癌症研究协会(AACR)的年会上，另一种PARP抑制剂鲁帕瑞也显示出对晚期胰腺癌的疗效。在19名患者中，7名患者的肿瘤显著减少，包括1名完全缓解和6名部分缓解。
我相信PARP抑制剂被批准用于BRCA1/2突变胰腺癌的治疗只是时间问题。
(4).
如果我们开发出能杀死胰腺癌细胞的药物，比如KRAS抑制剂，我们会成功吗？
不一定！因为治疗胰腺癌还有第三个挑战，那就是肿瘤的微环境特殊，药物很难进去。
就像每个人都生活在特定的环境中(包括自然环境和社会环境)，每个肿瘤细胞也处于自己特定的微环境中。这个微环境由其他细胞和各种有机无机化学成分组成。微环境对肿瘤的生长、转移和耐药至关重要。
胰腺癌的微环境非常奇特，其最大的特点是“裹得严实”:各种微环境细胞及其分泌的各种成分，包括大量的透明质酸，形成一个“间质”，就像一个强大的保护罩，将肿瘤细胞包裹在中间。
你可能想象不到，一个胰腺癌肿瘤只有10%~20%是真正的肿瘤细胞，剩下的80% ~ 90%是间质成分，都是癌细胞的帮凶。
来源；展库罗海
再好的药，不碰到癌细胞也不行。胰腺癌周围的保护层不仅阻止药物进入，还阻止免疫细胞进入。因此，无论是化疗还是PD-1免疫治疗对胰腺癌都没有很好的效果。
相反，白血病整体治疗效果更好的一大原因是癌细胞周围的微环境没有那么保护性。其实绝大多数白血病癌细胞都是在血液循环中独自漂流，只能为自己寻求更多的快乐。一旦遇到强力化疗药物，靶向药物等等，很容易被杀死。
因此，科学家们普遍认为，要突破胰腺癌细胞治疗的瓶颈，需要采取两种措施：一方面攻击癌细胞，另一方面削弱微环境保护癌细胞。
如何削弱微环境？目前还没有结论，科学家们正在尝试各种方法。
比如美国一家叫Halozyme的生物技术公司正在尝试透明质酸酶(PEGPH20)。如前所述，透明质酸，即美容用透明质酸，是胰腺癌间质的重要成分。透明质酸酶，顾名思义，是一种特异性降解透明质酸的酶。在动物模型中，使用这种酶可以有效地去除基质中的透明质酸，增加胰腺癌化疗和免疫治疗的治疗效果。受此鼓舞，“透明质酸酶化疗”和“透明质酸酶免疫疗法”的许多临床试验正在胰腺癌中积极进行，期待着好消息。
还有更多研究在进行中。
例如，就在上个月，美国科学家在顶级期刊《自然》上发表了一篇论文，发现生长因子LIF蛋白是胰腺癌细胞与微环境细胞沟通的重要信号。如果被抑制，可能会破坏保护作用，使药物更好地杀伤肿瘤细胞。
(5).
综上所述，目前胰腺癌的治疗效果不好并非偶然，背后有很多重要的生物学原因。如果我们想克服它，我们需要一个多管齐下的方法。
第一，要找到便宜有效的筛查手段，让更多早期胰腺癌能被发现。
第二，要开发针对胰腺癌中 KRAS 突变蛋白的靶向药。
第三，要找到消除胰腺癌间质保护的办法。
如果突破这三点，就有希望看到胰腺癌早日被攻克，成为慢性病！
参考
[1].K-Ras(G12C)抑制剂变构控制GTP亲和力和效应物相互作用。自然。2013年11月28日；503(7477):548551.
[2].KRAS:from的直接小分子抑制剂：从结构洞察到基于机制的设计。Nat Rev药物Discov。2016年11月；15(11):771-785.
[3].用等效G12C特异性抑制剂靶向KRAS突变癌症。手机。2018年1月25日；172(3):578-589.e17。
[4].靶向LIF介导的旁蛋白相互作用用于胰腺癌治疗和监测。自然。2019年5月；569(7754):131-135.
[5].胰腺癌基质靶向治疗的下一波浪潮。癌症研究2019年1月15日；79(2):328-330.
[6].聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)的生物学和临床研究进展。Curr肿瘤科代表2017；19:47.
[7].抗纤维化治疗破坏了基质载体并调节了胰腺导管腺癌的免疫状况。癌症Res 201979: 37286.
*本文内容为健康知识普及，不能作为具体诊疗建议，也不能代替医生的面诊，仅供参考。
*本文版权属于腾讯医典，禁止媒体擅自转载。如果是非法转载，将依法追究法律责任。欢迎个人转发到朋友圈。
*欢迎微信搜索，关注微信官方账号中的腾讯医码，获取更多健康科学知识。